• Orvos kereső
« összes orvos

Szakterület: hasnyálmirigyrák

A Wikipédiából, a szabad enciklopédiából
Hasnyálmirigyrák
Pancreas carcinoma
A hasnyálmirigy fejéből származó hám eredetű rosszindulatú daganat (adenokarcinóma) makroszkópos képe. Jól kivehető a vékonybélszakasz mellett elhelyezkedő, sárgás, ökölnyi nagyságú kóros szövetszaporulat
Hasnyálmirigy-adenokarcinóma szövettani képe

Szinonimák A hasnyálmirigy malignus daganatai
Latinul Carcinoma pancreatis
Angolul Pancreas carinoma
Osztályozás
BNO-9 157
Leírás
Érintett szervek Az esetek 95%-ban a hasnyálmirigy kivezetőcsőrendszerének hámja
Kockázati tényezők * Dohányzás

Hasnyálmirigyrák, vagy pankreász karcinóma (latinul: Carcinoma pancreatis) alatt a hasnyálmirigy rosszindulatú (malignus) szövetburjánzását (neopláziáját) kell érteni. Az Egyesült Államokban 2010-ben 43 140 új esetet diagnosztizáltak, amelyek közül 36 800 halállal végződött. [1] Az elváltozás rossz prognózisú. A diagnózis felállítását követően általában a betegeknek kevesebb mint 5%-a él öt évnél tovább. [2][3][4][5] A kórtünetek ideiglenes megszűnése, csökkenése, átmeneti javulás továbbra is extrém ritka [megj. 1][6] A hasnyálmirigy exokrin állományából kiinduló daganatok 95%-a mirigyhámból kiinduló rák (adenokarcinóma).[megj. 2][7] Az endokrin állományból kiinduló elváltozások ritkák, a szigetsejtes daganatok előfordulása kb. 1%.[8] A rákos halálozást okozó daganatok között a hasnyálmirigyrák Magyarországon az ötödik helyen áll, és az összes rákos halálozás közel 5%-át okozza.[9]

Tartalomjegyzék

Járványtan [szerkesztés]

(Epidemiológia)

Hasnyálmirigyrákban elhalálozott lakosok száma 2004-ben, 100 000 főre viszonyítva[10]

██ nincs adat

██ kevesebb mint 1

██ 1–2

██ 2–3

██ 3–4

██ 4–5

██ 5–6

██ 6–7

██ 7–8

██ 8–9

██ 9–10

██ 10–11

██ több mint 11

A hasnyálmirigyrák halálozása (mortalitása) és előfordulási gyakoriságának mértéke (a betegség incidenciája: azaz az új megbetegedés esetszáma meghatározott számú és jellegű személyek között, egy megadott időtartamon belül) az Amerikai Egyesült Államokban

.

Annak ellenére, hogy a hasnyálmirigyrák relatíve ritka a többi emésztőrendszerből kiinduló daganatos megbetegedésekhez képest, az elváltozás a nyugati országokban a negyedik-ötödik helyet foglalja el a halállal végződő rákos megbetegedések listáján.[11] Világszerte a nyolcadik,[12][13] míg az Amerikai Egyesült Államokban a negyedik[14][15] helyen szerepel a férfiak és a nők körében egyaránt (a tüdő, a mell, a prosztata, a végbél és a petefészek daganatos elváltozásai után). Évente átlagosan 230 000 új[16] esetet diagnosztizálnak világszerte, ebből 31 000[15][16]–42 470-et [1] az Egyesült Államokban. Az elváltozás előfordulása gyakoribb a nyugati típusú, iparosodott társadalmakban;[11] a betegeknek megközelítőleg 60%-a a fejlett, míg 40%-uk a fejlődő országokból kerül ki.[16] A rák magas halálozási arányszámmmal (mortalitással)[megj. 3] bír a következő országokban: Dánia, Svédország, Finnország, Írország, Ausztria, Csehország, Szlovákia és Magyarország.[17] Ezzel szemben alacsony a halálozási arányszám Hongkongban, Spanyolországban, Görögországban, Portugáliában, a volt Jugoszlávia utódállamaiban, Indiában, Kuvaitban és Szingapúrban.[17] 1992-ben ~28 000,[18] 2005-ben ~29 000[19]– ~30 000[20], míg 2010-ben mindezidáig ~36 800[1] amerikai állampolgár halálozott el ebben a betegségben. A hasnyálmirigyrák évente Európában átlagosan 40 000[21][22], Japánban pedig 19 000[23] ember halálát okozza. Ezzel a számmal a halállal végződő összes rákos megbetegedések 5%-áért, míg az emésztő szervrendszerből kiinduló, szintén halállal végződő rákos megbetegedések 22%-áért tehető felelőssé.[18] Aggasztó tény, hogy a rák előfordulási gyakoriságának mértéke (100 000 főből 12 beteg) 1930-tól a duplájára emelkedett – különösen a női populáció körében.[19] A betegek 80%-a 60 és 80 év közötti.[11][19][24] A nyolcvanadik életévüket betöltő személyek 40-szer nagyobb valószínűséggel lesznek hasnyálmirigyrákosak, mint a negyedik évtizedükben járó embertársaik. Gyakrabban fordul elő férfiakban, mint nőkben (2:1),[25] illetve gyakoribb afroamerikaiakban,[11][25] új-zélandi maorikban, valamint az őslakos hawaiiakban.[11]

A hasnyálmirigyrák előfordulás gyakoriságának mértéke (incidenciája) és halálozása (mortalitás) Európa lakossága körében (2008)
A hasnyálmirigyrák kor-standardizált incidenciája Európa férfi lakossága körében (2008) 100 000 főre viszonyítva
A hasnyálmirigyrák kor-standardizált incidenciája Európa női lakossága körében (2008) 100 000 főre viszonyítva
A hasnyálmirigyrák kor-standardizált mortalitása Európa férfi lakossága körében (2008) 100 000 főre viszonyítva
A hasnyálmirigyrák kor-standardizált mortalitása Európa női lakossága körében (2008) 100 000 főre viszonyítva
A hasnyálmirigyrák kor-standardizált mortalitása és incidenciája Európa lakossága körében (2008) 100 000 főre és mindkét nemre viszonyítva

Klinikai megjelenés [szerkesztés]

A hasnyálmirigy csatornáiból kiinduló daganatos elváltozások[megj. 4] a hasnyálmirigy exokrin állományából kiinduló daganatok 90%-át teszik ki. Az elváltozások az esetek 67%-ában a hasnyálmirigy fejében alakulnak ki, és a diagnózis időpontjában már 2 centiméteres méreteket öltenek, amelyek a sebészi beavatkozás idején elérhetik az akár 2,5–3,5 cm-es nagyságot is. Méretüknél fogva összenyomhatják a hasnyálmirigy vezetékét, a közös epevezetéket (sárgaságot eredményezve), vagy akár a patkóbelet is, vérzést és bélelzáródást okozva. A hasnyálmirigy testében és farkában kialakuló elváltozások kevesebb tünettel járnak (mivel távolabb helyezkednek el a közös epevezetéktől). Felfedezésük időpontjában nagyobb méretűek (6–7 cm), előrehaladott szövettani jellegeket mutatnak és műtétileg nem kezelhetők, nem távolíthatók el (nem rezekálhatóak).[15]

A legtöbb esetben a diagnózis felállításakor a betegség már előrehaladott állapotban van (70–80%-ban áttétes), és mindössze a páciensek 15–20%-a alkalmas sebészi beavatkozásra. Habár a távoli áttétképzés lehetséges, az elváltozás leggyakrabban a környező struktúrákat (máj anatómiája, gyomor, patkóbél, vastagbél, májkapugyűjtőér, bélfodri artériák[megj. 5]) szűri be. Az 5 éves túlélés esélye továbbra is alacsony: 3–5%[15] (3% [1983–1985], 4% [1998–2002][20]).

A hasnyálmirigyrák leggyakoribb tünetei

A hasnyálmirigyrákot „néma gyilkosnak” is nevezik, mivel a korai elváltozás tünetszegény,[27] és a későbbi tünetek az esetek többségében nem specifikusak.[27][28] Ennek következtében a rákos elfajulást nehéz diagnosztizálni, a diagnózis szinte mindig késői, áttétes állapotban születik meg.[27]

Lehetséges tünetek és jelek [szerkesztés]

Abnormális laboratóriumi eredmények [szerkesztés]

Patológia [szerkesztés]

A szövettani metszeten jól megfigyelhető: 1) A normális hasnyálmirigy hám; 2) Az invazív hasnyálmirigyrák beköszöntő károsításai (prekurzor léziói), a hasnyálmirigy hámon belüli elváltozásai (pankreász intraepiteliális neopláziák, [PanIN]) eltérő fokozatokkal (grádussal) (PanIN1 és PanIN3), valamint a 3) hasnyálmirigyrák.

A hasnyálmirigyrák kialakulását elősegítő tényezők közül – mint kórokozó tényezők (patogenetikai faktorok), – a dohányzás, a krónikus alkoholizmus, valamint a zsírban gazdag étkezések bizonyultak meghatározónak.[32] Habár a betegség familiáris (örökletes, családi halmozódásos) formája is ismert, ezen esetek száma elenyésző (a hasnyálmirigyrákok 5–10%-a[33]), és pontos genetikai hátterét ez idáig nem sikerült meghatározni.[32] Annyi bizonyos, hogy a hasnyálmirigyrák familiáris formája nagyobb eséllyel alakul ki a következő tünetcsoportokban (szindrómákban), illetve más, nem a hasnyálmirigy állományából kiinduló daganatos elváltozásokban szenvedőkben: herediter dysplasiás naevus-szindróma (FAMMM-szindróma), Peutz-Jeghers-szindróma, familiáris emlő- és örökletes hasnyálmirigy-gyulladás, örökletes nem polipózus kolorektális karcinóma (HNPCC), familiáris adenomatózus polipózis (FAP), valamint Li-Fraumeni-szindróma (LFS).[34] A hasnyálmirigyrákok 90–95%-a duktális adenokarcinóma, amelynek pre invazív[megj. 11] és invazív[megj. 12] formája ismert.[32] Az invazív, azaz lokális és távoli áttétet adó forma megelőző elváltozásait (a ductus hámjának hiperpláziás,[megj. 13] metapláziás[megj. 14] és diszpláziás[megj. 15] elváltozásai) pancreas intraepithelialis neoplasia (PanIN) néven tartják számon, és különböző súlyosságú fokozatokba sorolják őket.[35] Ezen elváltozások mind pre invazívak, és a duktális karcinóma előalakjának tekinthetőek.[32] A PanIN 1A-ban a normális köbhám helyén mucinban gazdag, viszonylag magas hengerhám figyelhető meg, amelyet nem jellemez atípia[megj. 16] és papilláris formációk jelenléte. A PanIN 1B stádiumra jellemző, hogy az előbb leírtakon kívül mikropapilláris átalakulás is megfigyelhető. A PanIN 2 valamivel súlyosabb, enyhe vagy mérsékelt atípia jellemzi, míg a legrosszabb továbbterjedési képesség előtti (preinvazív) forma, a PanIN 3 (ez már carcinoma in situ) – azaz „még helyben maradó rák” – esetében kifejezett sejtes típuseltérést (celluláris atípiát) figyelhetünk meg. Ezekben a preinvazív valamint továbbterjedő (invazív) formákban számos, különböző genetikai hibák fokozatos felhalmozódása figyelhető meg. Az esetek mintegy 80%-ban a K-RAS gén mutációja, valamint a HER2/neu (c-erbB-2) gén fokozott kifejeződése domináns.[32] Ezekhez társul az esetek 50–60%-ában bizonyos tumorszuppresszor gének,[megj. 17] mint például a p16, p53, SMAD4 inaktivációja,[32] illetve bizonyos növekedési faktorok[megj. 18] (epidermal growth factor [EGF], transforming growth factor alfa és béta 1-3 [TGF-alfa, TGF-béta 1-3], valamint az acidic fibroblast growth factor [aFGF]) fokozott aktivitása.[36] A duktális variánsokkal ellentétben az acináris formában a K-RAS és a p53 mutációja meglehetősen ritka, valamint a p16 és a SMAD4 gén hibája sem mutatható ki.[32] Az esetek 90%-ában deléciók mutathatóak ki a 18-as kromoszómában,[37] valamint a betegek többségében fokozott telomeráz aktivitást is azonosítottak.[38]

A génmutációk kialakulásának feltételezett mechanizmusai [szerkesztés]

Szövettani metszetek
(1/4)
A hasnyálmirigy fejéből kiinduló adenokarcinóma szövettani képe

A szervezetbe jutott rákkeltő anyagokat (dohányfüst komponensei, ipari karcinogének, táplálkozással bevitt anyagok stb.) a máj igyekszik eltávolítani a szervezetből nem mérgező vízoldékony vegyületekké alakítva, amelyeket végül az epével választ ki. A reflux elmélet szerint inaktivált karcinogén anyagokat tartalmazó epe éri a hasnyálmirigy sejtjeit – a Wirsung vezeték révén –, amelyeket a hasnyálmirigy enzimjei aktiválnak, majd az ismét karcinogén ágensek következtében a hasnyálmirigy sejtjei génmutációt szenvednek, és rákos sejtekké alakulnak. Karcinogén aktivátor enzimrendszerek jelenléte a hasnyálmirigy sejtjeiben már bizonyított. A legelső vizsgálatok során in vitro körülmények között tanulmányozták a hasnyálmirigy vezetékében végbemenő változásokat benzopirén és 7,12-dimetilbenzantracén (DMBA) hatására. A kísérlet során reaktív intermedier vegyületek[megj. 19] keletkeztek, amelyeket sikerült azonosítani a DNS-hez kötődve. Későbbi tanulmányok, mint például Foster és munkatársai által végzettek, több enzim szerepét is felvetették. Foster a P450-3A1, P450-2E, P450-1A2, a citokróm P450 oxidoreduktáz, valamint a glutátion S-transzferáz (GST) 5-5 jelenlétét igazolta. Míg PCR eljárással a CPY 1A1 és 2E1 géntermékek fokozott kifejeződését sikerült izolálni, addig Northern blottal ennek éppen az ellenkezőjét sikerült alátámasztani sebészileg eltávolított mintából. Egy másik, 29 főt érintő vizsgálat nem talált összefüggést a hasnyálmirigyrák kialakulása, valamint a különböző, a mirigy sejtjei által termelt enzimek (P450 1A2, 3A4, 1A1, 2B6, 2E1) aktivitása között. A különböző kísérletek eredményei közötti ellentmondásokat feltehetően az alkalmazott technikák közötti eltérések okozták. Azt azonban biztosan ki lehet jelenteni, hogy a hasnyálmirigy sejtjei által termelt citokróm P450 enzimek nem játszanak jelentős szerepet a karcinogének aktiválásában. Tizenkét normál és 26 adenokarcinómás szövetet érintő vizsgálatban a rákos szövetek 54%-a GST-π-t, 8%-uk pedig GST-α-t ürített, míg a rákos és a normális szövet sem termelt GST-μ-t. Egy másik, 81 rákos beteget, 79 fős kontroll csoportot, valamint 119 fős, krónikus hasnyálmirigy-gyulladásban szenvedő pácienst érintő vizsgálat a NAT1 acetilező enzim megemelkedett szintjét mutatta ki.[39]

Egy másik jelentős elmélet szerint a hasnyálmirigy sejtjeinek génállományában kialakuló génmutációkat, és így rákos sejtekké való alakulásukat a szervezetbe jutott karcinogének – illetve azok intermedierjei – úgy okozzák, hogy kötődnek a hasnyálmirigy sejtjeinek DNS-éhez, tehát az előbbi elmélettel ellentétben a hasnyálmirigynek aktív szerepe (karcinogének aktiválása) nem domináns. Patkányokon és kutyákon végzett kísérletek szerint a per os[megj. 20] adott 2-amino-1-metil-6-fenilimidazol-piridin több sejt DNS-éhez kapcsolódott, de leginkább a hasnyálmirigy sejtjeihez. Kísérletek igazolták, hogy hasonló folyamatok zajlanak le az emberekben is, annak ellenére, hogy az első vizsgálatok épp az ellenkezőjét látszottak alátámasztani. Egy jelentősebb vizsgálat 29 mintát vett szemügyre. A 13 dohányzó személy mintájából ötben, míg a 16 nem dohányzó mintájából mindössze háromban észleltek DNS-hez kötődő karcinogéneket, amelyek közül a 4-amino-bifenil (4-ABF) domináns volt. A 4-aminobifenil egy aromás amin, amelynek mennyisége a dohányfüstben jelentős. A kísérlet eredménye arra is enged következtetni, hogy a hasnyálmirigy sejtjei a karcinogén aromás aminok célpontjai.[39]

Az örökítőanyag károsodását különböző endogén folyamatok is kiválthatják, mint például az oxidatív stressz. Régóta ismert tény, hogy a szabad gyökök jelentős szerepet töltenek be a gyulladásos folyamatokat kísért szövetkárosodásban, illetve bizonyos rákos folyamatokban. Reaktív szabad gyökök nem pusztán a dohányfüst révén kerülnek be a szervezetbe, hanem fiziológiásan is képződnek bizonyos metabolikus folyamatok során. A szabályozatlan módon képződő szabad gyökök rendkívül reaktívak, a legveszélyeztetettebbek a többszörösen telítetlen szabad zsírsavak, illetve az ezeket tartalmazó sejtkomponensek. Ilyen oxidálódott lipideket sikerült azonosítani akut hasnyálmirigy-gyulladásos esetekben, jóval a látható morfológiai jegyek megjelenése előtt. Több tudományos vizsgálat is igazolta a különböző lipid peroxidációs termékek DNS-hez való kötődését hasnyálmirigyrákból származó szövetmintákból.[39]

Szignalizációs útvonal defektusok [szerkesztés]

Berman (2003) bizonyította először, hogy az emésztőtraktusból kiinduló daganatok többsége (nyelőcső, gyomor, hasnyálmirigy, epe utak) fokozott hedgehog jelút (hedgehog, sündisznó és a II. világháborúban tengeralattjárók ellen használt egyik mélységi elhárítóbomba neve)[megj. 21] aktivitást mutat, amely elnyomható egy cyclopamin nevű antagonistával[megj. 22]. Mindemellett a cyclopamin in vitro körülmények között (szervezeten kívül) gátolta a sejtek növekedését, és a daganatos sejtek tartós visszafejlődését indukálta. E gasztroenterikus[megj. 23] tumorok esetében a daganatos burjánzást az endogén termelődött, nagymértékben felszabadult hedgehog ligandok okozták. Berman arra a következtetésre jutott, hogy néhány malignus halálos rákos átalakulás nem genetikai mutációkra vezethető vissza, hanem ligandok (jelmolekulák) által előidézett fokozott sejtaktivációra.[40]

Thayer (2003) vette észre, hogy a sonic hedgehog jelösvény abnormálisan kifejezett hasnyálmirigyrákban és annak megelőző elváltozásában, a pankreász intraepitheliális neoplázájában (PIN). Az ilyen elváltozást hordozó egerekben abnormális hasnyálmirigy ductus struktúrák alakultak ki. E PIN-szerű elváltozások KRAS és ERbb2 mutációkat is hordoztak. Az előbb említett mutációkat a korai stádiumú hasnyálmirigyrákokban szinte mindig azonosítják. Thayer azt is megfigyelte, hogy a hedgehog jelösvény a daganatos sejtekben továbbra is aktív marad. A cyclopaminos kezelés gátolta a sejtburjánzást in vivo és in vitro egyaránt, továbbá indukálta a rákos sejtek apoptózisát.[41]

A leggyakoribb génmutációk hasnyálmirigyrákban [szerkesztés]

A betegség leírás a wikipédia 2012.08.22-én elérhető állapotát tükrözi. A lap idézett szövege Creative Commons Nevezd meg! – Így add tovább! 3.0 licenc alatt van; egyes esetekben más módon is felhasználható. Részletekért lásd a wikipédia felhasználási feltételeket. Az orvoshop.hu Zrt. nem vállal felelősséget a szöveg pontosságáért és teljességéért.


Orvosok, akikhez panaszával fordulhat

Hasnyálmirigyrákban mutálódott gének illetve azok lokalizációja a kromoszómán
Gén neve Lokalizáció a kromoszómán
ARHC (RhoC) 1 p21-p13
SLC2A1 (GLUT1) 1 p35-p31.3
ID2 2 p25
TGFBR2 3 p22
FGFR1 8 p11.2-p11.1
CDKN2A (P16, INK4A, MTS1) 9 p21
TGFBR1 (ALK5, ACVRLK4) 9 q33-q34
KAI1 (CD82, R2, ST6) 11 p11.2
MEN1 (MENIN) 11 q13
KRAS2 (Ki-ras, KRAS, K-RAS)